Chuck är en vanlig datornörd som en dag får ett skyddat mail från en gammal klasskamrat som nu arbetar för CIA. Meddelandet för över den enda existerande kopian av världens samlade spioninformation till Chucks hjärna. När CIA får reda på hur det ligger till skickar man agent Sarah Walker och agent John Casey för att skydda honom och informationen, samtidigt som Chuck försöker leva sitt vanliga liv.